临床试验方案修订对临床试验结果和费用的因素

临床难以实现性是保证临床顺利有序推展的前提，其前所制订并审批就应严格执行。在实际的临床推展每一次中的，有时对临床难以实现性确有必要透过草案。但是，如果草案不算谨慎的话，就可能负面影响到试验结果、试验周期性和试验经费。

长期以来，对于生物科技子公司和CRO子公司而言，因临床难以实现性的草案而加剧的构想外的顺延、停顿和开支都是很大的挑战。尽管拥有严格和深进的内部封杀和审批系统设计，大多总共完稿的难以实现性还是可能会草案多次，特别是III期研究者。

宾夕法尼亚州塔夫茨制剂开发研究者中的心(Tufts CSDD)与15家大中的型生物科技子公司和CRO子公司合作，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的亚洲地区临床难以实现性，并对相应的984次难以实现性草案透过归纳，以了解如何管理和降更高构想外的大量开支，以及对已完稿难以实现性做多方面扭转而加剧的研究者顺延情况。具体见表1。

研究者只归纳了多方面突破的、国际间的难以实现性草案。即在亚洲地区范围、经过特别委员可能会或者监管独立机构独立机构审批后，还所需内部审批的才能实施的草案。仅限于某个国家所的草案被排除全都。

参予这项研究者的子公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验难以实现性中的，有57%境遇了大概一次的多方面突破草案，平均每个难以实现性有2.1次多方面突破草案，其中的31个难以实现性草案次总共大约5次。另外，I期、II期和III期难以实现性的平均草案次总共分别是2.2、2.3和1.9次。

所有多方面突破草案中的，2015年总共据为45%被参予的子公司视为“部分”或“完全”可以不必要的。可以不必要的草案还包括：难以实现性设计有缺陷、述说前后不一致以及进组准则不难以实现。这类草案在2010年的研究者难以实现性中的人口比例为33%。另外，每3个多方面突破草案中的就有1个被定义为“完全不可不必要”，还包括生产上的叠加和监管独立机构独立机构建议的草案。见表2。

多方面突破草案大多总共愈演愈烈在进组阶段(62%)，其中的23%愈演愈烈在首名病人第一次施用前。15%的多方面突破草案愈演愈烈在停止进组后。就草案创会而言，74%由申办方发起，20%是因为监管独立机构独立机构的建议而透过的，另外有6%是由于主要研究者者的原因。

草案使得研究者时间延长，整体研究者年中时间和施用周期性分别平均降更高了18%和64%。平均来看，与没有草案难以实现性的研究者相较，愈演愈烈大概1次多方面突破草案的研究者年中时间要长3个月末(580天vs 490天)。

从价格来看，草案后的研究者难以实现性通常比未草案前实际筛选和进组病征总共明显降更高。另外，多方面突破草案的实施所需开支价格，II期和III期难以实现性的1次草案所涉及到的必要开支中的位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

多方面突破草案既可能会对筛选和进组起到积极的作用，但也可能会造成更长的施用周期性和更更高的开支。本研究者标示出，一个典型的草案可能会降更高65天的研究者周期性(中的位值)。降更高的时间里，46%用于执行所所需的扭转。而总时间表的43%与赢取更高管层以及特别委员可能会审批相研究者结果标示出，III期研究者的一项多方面突破草案的价格的中的位值是53.5万美元，比最初预期的要更高。这个总共字仅反映必要价格，而且因为参予事件调查的子公司只调查报告了部分价格，这个总共字极为完整。草案难以实现性加剧的更高于的必要价格是变更提供商合约以及额外缴付给特别委员可能会的开支。而因此降更高的间接价格无疑远更高于必要价格。据预估最终开发一个新药的开支(必要价格加上与临床开发的人力和设施相关的价格)，实施一项III期研究者难以实现性的多方面突破草案加剧的间接价格的总总共比必要价格更高3-4倍。

难以实现性草案延长了临床试验者年中的时间，最大的代价是顺延了市场上应用于新的治疗作法和那些所需得到这些药品的病征的时间。很多子公司都仍未意识到，应降更高大量草案难以实现性的状况愈演愈烈。

要降更高不必要的难以实现性草案，要对上游的研发构想和难以实现性设计每一次透过重要的修改。目前更为多的子公司引进预测性的归纳，以在早期对政府阶段设法降更高难以实现性修改频率。针对难以实现性草案推展后续研究者，还包括评估难以实现性草案执行对时间负面影响，对研究者中的心执行效率颗粒度归纳，以及了解参予研究者的病人的经验。

近期的制剂开发处于更更高的不确定性、更更高的效率和更更高的投资生存环境中的，降更高可不必要的难以实现性草案，可以正因如此和开支，假定人力的减半，并倡导研究者更更高效的执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药品检查动态研究者》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5